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[关键词]：小细胞肺癌,依立替康

健康网讯：

    目前肺癌已成为我国乃至全世界最常见的恶 性肿瘤之 一，全世界每年超过90万的人死于肺癌。在确诊的肺癌中， 小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占13%～20%。 其侵袭力强，恶性程度高，极易发生早期转移，确诊时绝大多 数（约90%）已发生了区域淋巴结和（或）远处转移，丧失了 手术治疗的机会，因此放疗及化疗便成为主要的治疗手段。 特别是化疗及其他药物治疗实施方便，县级以上医院均可开 展。近10年随着对SCLC致病机制认识的加深及分子生物 学的发展，新的化疗方案及治疗药物不断涌现，故本文就此 作一综述。

    1　SCLC的分期、预后及与吸烟的关系

    SCLC的分期与其他实体瘤不同，采用二期分期体系， 即将SCLC分为疾病局限期（limited-disease，LD）SCLC及疾 病广泛期（extensive-disease，ED）SCLC。LD-SCLC指的是癌 症未大面积扩散，病灶集中于半侧胸腔，包括身体同侧锁骨 上结节累及。这期患者可以安全地进行单区域放疗。ED－ SCLC指的是病灶扩散，超出上述范围，包括出现恶性胸腔积 液。SCLC最主要的预后因素是病灶侵袭范围、患者体能状 况、性别、年龄。

    吸烟与SCLC的关系密切，SCLC几乎只发生在吸烟者 中。开始吸烟年龄越早、吸烟时间越长、吸烟量越大，发生肺 癌的危险性越大。戒烟可减少发生各种肺癌亚型的危险性， 延长SCLC患者的生存期，改善其预后。

    2　标准化疗方案

    联合化疗是SCLC一线治疗的标准方案。单药化疗只 能产生3个月左右的短期疗效，而联合化疗可以大大提高 SCLC患者的生存期，控制疾病症状、改善患者生活质量。最 常用的标准化疗方案是依托泊苷（etoposide,又称vp-16，足 叶乙叉苷）联用铂制剂（顺铂或碳铂）。其他常用的标准化 疗方案有：CAV方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱）、ACE 方案（环磷酰胺、多柔比星、依托泊苷）ICE方案（异环磷酰 胺（ifosfamide）、（碳铂、依托泊苷）。根据患者的不同预后选 择化疗方案，对预后较好的患者可选用ACE方案、ICbE（异 环磷酞胺、碳铂、依托泊苷）、CbE（碳铂、依托泊苷）、CAV、PE （顺铂、依托泊苷方案）；预后差的患者可选用CAV、EV（依 托泊昔、长春新碱方案）或口服依托泊苷。

    Pujol等的回顾性分析显示含顺铂的治疗方案可改善 客观指标。并将6月及一年生存期的绝对可能性分别提高 2.6%及4.4%。含依托泊苷的方案，不论是否包含顺铂，都能 明显改善生存期。在LD-SCLC治疗上，PE方案优于CEV方 案（环磷酰胺、表柔比星、长春新碱），在ED-SCLC治疗方面， 这两种方案对患者的生存率及生活质量的影响无显著差异。

    3　二线化疗药物治疗

    虽然初治肿瘤消退率高，但95%的患者疾病复发。SCLC 对二线治疗药物的总应答率约为20％。决定是否进行抢救 治疗要考虑患者的身体状况是否能耐受化疗、初次化疗至复 发的时间及初次化疗方案等因素。如果复发时间低于3个 月、或在诱导化疗阶段病情进展，则预后差，疾病难以控制。 相反，如果超过12个月再复发，可以用初次化疗方案再次进 行化疗。超过3个月复发者，对二线药物的应答率超过30%。

    有报道初治60 d后复发的SCLC患者用金喜素（topote- can）或CAV方案化疗，两组的应答率、疾病进展情况及生存 期无显著差异，但金喜素能较好地缓解呼吸困难、食欲减退、 乏力、声音嘶哑等症状，较少影响日常活动。不论口服抑或 静脉注射金喜素，患者都能很好耐受，两种给药方案疗效相 同。如果复发性SCLC对原药敏感，仍可用原先的一线化疗 方案治疗。否则就用非交叉耐药方案化疗。到目前为止，金 喜素是唯一单药治疗SCLC有效的二线药物。

    4　新化疗药物

    依立替康（CPT-11，Camptosar, Aventis）为半合成的喜 树碱衍生物，属拓扑异构酶1抑制剂，通过干扰DNA合成发 挥抗肿瘤作用。其毒副反应包括急性类胆碱能综合征、脱 发、迟发型急性腹泻。单药治疗SCLC有活性，与铂合用有 协同作用。这两种药毒性面广。Ⅲ期临床研究发现依立替 康联合顺铂化疗（IP方案）治疗ED-SCLC较PE方案（顺 铂、依托泊苷）时序化疗好，生存期明显延长。IP组总应答 率、中位生存期及2年成活率均较PE组明显提高。两组最 严重的副反应是严重的骨髓抑制及严重腹泻。另一临床 试验证实了该结果，但所用的剂量较小，病人能较好耐受。

    紫杉醇（ paclitaxel）以及吉西他滨（Gemcitabine，Gemzar) 与PE方案比较，并不能明显改善SCLC患者生存期。

    5　抑制血管生成药物

    基质金属蛋白酶（MMP）是一组与细胞外基质蛋白的重 建降解有关的酶。在恶性疾病中，MMPs与肿瘤侵袭转移血 管生成有关。然而有关MMP抑制剂联合化疗的临床试验无 功而返。大多数研究显示其对SCLC的疾病无进展生存及 总生存期无影响。另一BAY12-9566用于已获SCLC消退 的患者的Ⅲ期临床随机对照研究显示，其使疾病进展期缩 短至3.2月而安慰剂组为5.3月（P=0.05）。

    血管内皮生长因子（VEGF）是已知的SCLC中最重要的 前血管生成因子，当其在SCLC中过度表达，与预后较差有 关。ZD6474是VEGFR2的口服抑制剂，与EGFR的较小区 域结合。在异种移植小鼠模型中证实该试剂有剂量依赖性 的抗肿瘤活性。

    反应停因有抗血管生成作用及免疫调节作用，故用于实 体瘤的研究。它可引起不可逆的神经病变副反应。研究表 明反应停与碳铂、依托泊苷联合化疗是安全有效的。

    干扰素（IFN）对SCLC的复发时间及患者生存期并无显 著疗效，反而使患者非血液学毒性发生率提高。故不提倡用 IFN治疗SCLC。

    6　多靶激酶抑制剂治疗

    研究显示，多靶激酶抑制剂SU5416能有效地抑制小鼠 体内异源性移植瘤细胞的Kit基因活性并抑制SCLC移植瘤 生长，抑制率达70%以上。其作用机制为直接抑制肿瘤细 胞增殖、抑制肿瘤血管生成以及部分通过抑制Kit介导的 VEGF表达而达到抑制肿瘤生长的作用。其临床研究未 见报道。

    7　基因治疗及其相关疗法

    SCLC中常有肿瘤抑制基因（包括P53基因）的异常。 P53基因编码重要的调节蛋白，中止DNA已损坏的细胞生 长，导致其修复或凋亡。报道指出给完成标准化疗的ED－ SCLC患者，用复制缺陷腺病毒作载体，转染正常P53基因到 患者的树突状细胞，通过主要组织相容性复合物通路将抗原 提呈至特异性抗肿瘤细胞毒T淋巴细胞（CTLs）并激活特异 性CTLs达到抗肿瘤治疗的目的。

    用63139（又称oblimersen或基因序列）进行原癌基因 Bcl-2反义治疗，可引起mRNA翻译抑制及特异性靶Bcl-2抑 制。63139静脉用药可促进化疗药物的抗瘤活性。SCLC患 者的数个临床试验，将63139与化疗药物碳铂、依托泊苷联 合用药。其可耐受的剂量也已确定，需进一步研究其细胞毒 性剂量范围。

    最近报道，ZOL（Zoledronic acid，又称Zometa）能抑制原 癌基因Ras相关蛋白的修饰，诱导细胞凋亡，抑制离体SCLC 细胞的生长。在体实验表明ZOL尚能抑制裸鼠SCLC的生 长及裸鼠皮下SBC-3细胞移植瘤的生长。此外，ZOL还能增 强紫杉醇、依托泊苷、顺铂等抗癌药的活性，故ZOL有望成 为SCLC的有效治疗药物。

    C-kit是编码酪氨酸激酶受体（RTK）的前原癌基因。干 细胞因子与kit受体的结合构成小细胞肺癌的自分泌生长 环。SCLC中C-kit的过度表达率高达70%，其表达与SCLC 生存期缩短明显相关。离体实验表明C-kit抑制剂STI 571 可抑制SCLC细胞系的生长。然而Ⅱ期临床试验（SCLC 病例数少，14例）未证实其抗瘤效应。故需进一步扩大病例 数研究其抗瘤作用。

    8　结论

    目前SCLC的标准治疗方案就是联合化疗。联合使用 新药，如依立替康与顺铂联合使用可以改善ED-SCLC患者 生存率，但需进一步证实。SCLC复发患者需进一步治疗改 善病情，可以再次用原方案化疗或二线药物治疗。PE治疗 后复发的患者，CAV方案化疗有效。金喜素是唯一用于二 线治疗有效的新药，与CAV方案比较，生存率、症状控制方 面效果明显提高。将来的SCLC治疗将依赖于抗血管生成 制剂及基因治疗，这正在研究之中。另外，加强戒烟运动对 减少其发病率有极其重大的意义。

（中国药师第8卷第12期 徐东红　沈炜明）